Tại thời điểm phát sóng, bộ phim đã nhanh chóng tạo được hiệu ứng tốt với cả khán giả lẫn giới chuyên môn, được cho là vì cách dựng phim, hình ảnh phim giống với phim điện ảnh; cách kể chuyện mới lạ cùng kịch bản hấp dẫn và diễn xuất ấn tượng từ dàn diễn viên chính.[10][13][14] Bộ phim cũng được ghi nhận khi thành công "giữ chân" khán giả suốt thời lượng phim dù thuộc thể loại kén người xem. Nhà báo Mỹ Trang của Đài Tiếng nói Nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh đã gọi phim là "Bộ phim truyền hình hấp dẫn nhất năm" và bày tỏ tâm trạng "rất phấn khởi" khi lần đầu được "xem phim Việt với cách khai thác "gan dạ" như vậy".[4][15] Bài viết trên báo Thanh Niên đánh giá bộ phim là "Bên cạnh những tình tiết gay cấn, những pha hành động rượt đuổi mãn nhãn [...] còn cho thấy những góc khuất nội tâm của cả những chiến sĩ điều tra phá án và tội phạm".[14] Hoàng Lê của báo Tuổi Trẻ cũng nhận định Kẻ sát nhân cô độc "[khai thác] đề tài khá lạ so với vệt phim truyền hình hiện nay" và "Âm thanh được sáng tác riêng với tiết tấu phù hợp, những pha hành động mãn nhãn và đẹp mắt".[16] Cây bút Khôi Nguyên của tờ báo thì khen ngợi bộ phim khi "đẹp" từ những khuôn hình chuẩn mực, bối cảnh phù hợp đặc trưng [...] vừa chân thực vừa mờ ảo".[17] Diễn xuất của dàn diễn chính trong phim được đánh giá là "xuất sắc";[18] nam diễn viên Thạch Kim Long sau đó đã đoạt giải Ngôi Sao Xanh năm 2021 hạng mục Nam diễn viên truyền hình xuất sắc nhất cho vai diễn trong phim.[19]